自20世纪90年代实施慢性乙型肝炎抗病毒(HBV)治疗以来，由于不断地引入不同的新型核苷（酸）类似物，慢性乙型肝炎的治疗取得了巨大进展。从治疗的有效性和可行性上讲，现已取得根本性的突破。但我们也必须清醒地认识到，所有已经上市的抗病毒药物以及正处于研发或临床试验阶段的核苷（酸）类似物抗病毒制剂均是以持续抑制病毒复制发挥其抗病毒作用，还难以达到彻底清除病毒特别是清除HBV的cccDNA“复制模板”的作用。

　　核苷（酸）类似物抗病毒制剂要达到通过最大限度地抑制HBV复制，从而阻止或延缓肝脏疾病的进展，预防或降低终末期肝病即肝硬化失代偿和原发性肝癌的发生这一治疗的根本目标，则需要通过“长期”治疗实现。随着长期治疗策略的实施，核苷（酸）类似物耐药产生的风险必将加大，同时，随着药物种类及其应用的增加，HBV耐药变异的形式也将增多。事实上，目前临床抗HBV治疗过程中耐药的频出已成为我们必须面对的一个严肃而重要的“临床问题”，而在临床耐药管理过程中，耐药管理时间点前移的新观念已逐渐成为病毒学家和临床医师的共识。

　　十年的核苷（酸）类似物抗HBV治疗的临床实践已证明口服核苷（酸）类似物的四种特性：“有效性”即在应用时可持续地抑制HBV复制；“易行性”即这类药物均口服，每天1片，简单方便；以及“安全性”，即不良反应少。但治疗过程中所出现的“耐药性”已成为影响其长期抗病毒治疗的最大“临床问题”之一。

　　病毒耐药是当前棘手问题

　　病毒耐药是当前核苷（酸）类似物抗HBV药物长期治疗所面对的主要问题。其次，耐药还给公共卫生带来了极大的危害，耐药突变的发生从理论上讲，可能导致乙型肝炎表面抗原（HBsAg）α决定簇发生变异，使现有的乙型肝炎疫苗失去保护能力；同时存在拉米夫定耐药HBV株的传播的可能，从而改变慢性乙型肝炎的自然史，给慢性乙型肝炎的防治工作造成困难。因此，有效地管理乙型肝炎核苷（酸）类似物抗病毒的耐药，需要规范耐药相关概念，加强监测，有效干预，才能在临床实践中避免或延迟耐药的发生。

　　同类药物有相同耐药机制

　　目前上市的核苷（酸）类似物根据分子结构分为三类：（1）L-核苷类；（2）无环磷酸盐类；（3）环戊烷/戊烯类。这些药物的作用靶点均为HBV 聚合酶的逆转录酶区。药物的结构不同，其耐药形成的分子机制不同。HBV耐药突变机制、复制能力、适应能力、复制空间及选择性压力决定其耐药的发生及形式。由于药物分子结构的特点，决定了同一类分子结构的药物有着相同的耐药途径和耐药发生率。发生耐药突变（主要位点突变）的病毒毒株对药物的敏感性会下降，但其复制能力往往也减弱。如果发生代偿突变（次要位点突变），则又能修复其复制能力。

　　核苷类药物耐药的临床数据

　　虽然通过体外实验数据可以推测药物抗病毒强度及能力，但病毒耐药的发生率及其模式只有通过临床试验和研究才能获知。现推荐全面的耐药检测应在所有治疗过程中HBV DNA处于聚合酶链反应可检测水平或出现病毒学突破的患者中进行，这可能更符合临床研究的实际。

　　拉米夫定：拉米夫定是最早用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的核苷类药物，属于左旋类核苷类似物，其耐药发生率最高。其治疗1～4年的基因型耐药的累计发生率为23%～71%。

　　替比夫定：同属于左旋类核苷结构的药物，其抑制HBV复制的能力强大。如前所述，在全球临床试验资料中，替比夫定治疗2年分析发现HBeAg阳性和阴性患者中因基因型耐药而导致病毒学突破的比例分别为21.6%和8.6%。但与之对照的拉米夫定组第一年突变率为10.5%，第二年为30.0%，突变位点204I、M204耐药混合及204/108M三种形式均有。

　　阿德福韦酯：阿德福韦酯由于其潜在的肾毒性，在获准上市时选择了10 mg非最优剂量，因此抗病毒的效力是目前上市的核苷类药物中相对较弱的。阿德福韦酯长期的耐药发生率目前仅有HBeAg阴性患者的数据，治疗1～5年的累计基因型耐药发生率为0～29%。

　　恩替卡韦：恩替卡韦在目前上市的核苷类药物中抗病毒作用最强，同时需要多个位点置换才能够产生耐药（高耐药基因屏障），在核苷类药物初治患者中的长期治疗累计基因型耐药发生率最低。恩替卡韦治疗核苷类药物初治患者1～5年累计基因型耐药发生率仅为0.2%～1.2%。

　　替诺福韦：在丙型/乙型肝炎病毒共感染患者的长期研究中，大多数队列研究没有发现耐药发生。针对HBV感染的欧洲报道的用药48周临床试验结果也无耐药出现。

　　预防和预测耐药是管理策略

　　目前耐药管理策略主要为预防耐药和预测耐药。预防耐药除了从初始治疗的选择着手外，还需注意：（1）明智应用抗病毒治疗，即选择合适的患者在合适的时机开始合适抗病毒治疗，包括选择合适的药物和方案；（2）避免单药序贯治疗，防止因为序贯治疗导致后续治疗疗效下降、耐药风险上升，使长期乙肝抗病毒治疗的选择受限；同时有产生多药耐药的风险；（3）避免选择存在交叉耐药的药物，限制未来治疗的选择。

　　耐药的管理将逐步优化

　　口服核苷（酸）类似物在抗慢性乙型肝炎中，“有效性”、“可行性”、“安全性”已广为临床所接受。但由于乙型肝炎抗病毒治疗是一长期过程，其耐药性已成为当前临床应用的基本问题。随着临床应用和研究的深入，耐药管理的观念也在发生变化。管理和干预的时间前移的观念来自于临床的实践而又回归指导我们临床的耐药管理。耐药管理由早期拉米夫定耐药时的继续单药使用，到发生生物化学突破明确临床耐药诊断后换用阿德福韦酯，再到加用阿德福韦酯，现已前移至发生病毒学突破时即应加药干预，即早期加药概念，再前移到近来未发生病毒学突破乃至耐药基因变异，只是早期病毒学应答不满意（即未达到完全应答标准），预测将来可能会发生耐药时，早期时间点即进行调整优化治疗方案，降低延迟将来耐药的发生，即治疗路线图预测耐药发生的概念的应用。而从临床耐药管理的根本策略来讲，将管理和干预的时间前移到抗病毒治疗的起点，在我们启动抗病毒治疗时，考虑到降低和延迟耐药发生，选择合适的药物和治疗方案进行有效的耐药预防，这或许才是临床最有效、简便、可行的耐药管理方案。